Herrie in de bovenkamer

0 Posted by - 1 december, 2009 - Features, NWT Mag. (Natuur & Techniek)
Beeld: Bruno Mallart

Nieuwe verdachten in zaak-alzheimer

Mogelijk heeft de ziekte van Alzheimer heel andere oorzaken dan artsen aannamen. Overactieve afweerreacties en risicogenen staan nu in de beklaagdenbank. Wie of wat houdt daar toch zo huis in onze bovenkamer?

ANDY COGHLAN en TAMAR STELLING
natuurwetenschap & techniek | dec 2009 | nummer 12

Dit weet iedereen: alzheimer wordt gekenmerkt door afwijkingen in het hersenweefsel. De afgelopen twintig jaar richtte het alzheimeronderzoek zich vooral op klonteringen van het eiwit bèta-amyloïde – de beruchte ‘plaques’. Die zorgen voor vernauwing van de bloedvaten en helpen zo de verbindingen tussen hersencellen om zeep. De strategie was duidelijk: ga de ophopingen van plaques tegen, en klaar ben je.

Maar een toenemend aantal onderzoekers heeft zo zijn bedenkingen. Volgens dr Elly Hol, verbonden aan het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek in Amsterdam, blijft de hamvraag immers onbeantwoord: zijn plaques de oorzaak van de dementie, of zijn ze slechts bijverschijnsel, een symptoom van een ziekte waarvan de oorzaak heel ergens anders ligt? De laatste tijd duiken er steeds meer intrigerende aanwijzingen op voor die laatste mogelijkheid – de plaque als gevolg, in plaats van als oorzaak. De sterkste aanwijzing: medicijnen die plaques tegengaan, helpen niet automatisch tegen alzheimer.

Zo onderzochten Clive Holmes en zijn collega’s van de universiteit van Southampton afgelopen jaar de hersenen van overleden patiënten die bij leven een vaccin hadden gekregen dat hun immuunsysteem ertoe aanzet om plaques aan te vallen. De plaques waren inderdaad verdwenen, maar de symptomen van alzheimer waren gebleven (The Lancet, 19 juli 2008). Een ander medicijn tegen plaques, genaamd tarenflurbil, gaf ook teleurstellende resultaten. Zó teleurstellend zelfs dat de producent Myriad Genetics uit Salt Lake City afgelopen jaar bekendmaakte dat het ging stoppen met de duurste proevenreeks voor een alzheimermedicijn uit de geschiedenis: het onderzoek kostte het bedrijf 200 miljoen dollar.

Maar als plaques slechts bijzaak zijn, welke oorzaak heeft alzheimer dan wél? Het onderzoek wijst in drie richtingen. Misschien is alzheimer het gevolg van verstoringen in het immuunsysteem, misschien is de manier waarop cellen vet opslaan de boosdoener, of misschien is slijtage van het bloedvatenstelsel de uiteindelijke oorzaak. Als dit klopt, kan het alzheimeronderzoek zich gaan concentreren op medicijnen die de conditie van het immuunsysteem en het vaatstelsel verbeteren. De beste preventiestrategie in dat geval is lichaamsbeweging en het eten van groenterijk voedsel met een laag vetgehalte.

Verkoudheid

De belangrijkste nieuwe verdachte wordt in elk geval gevormd door kleine ontstekinkjes in het lichaam, en de reactie daarop van het afweersysteem. Een ontsteking is een reactie van het lichaam op beschadigingen of andere prikkels. Anders dan veel mensen denken, is dat een permanent gevecht: er zijn voortdurend allerlei processen gaande in ons lichaam die reageren op ontstekingen, zodat we bijvoorbeeld niet acuut sterven aan een verkoudheidsvirus.

Opvallend genoeg zijn er aanwijzingen dat het afremmen van dit soort ontstekingsreacties wél werkt tegen alzheimer. Het meest opzienbarende nieuws kwam van proeven met dimebolin, een hooikoortsremedie die tientallen jaren terug werd ontwikkeld in Rusland. Uit vorig jaar gepubliceerde onderzoeksresultaten bleek dat dementerende proefpersonen behandeld met dimebolin substantieel hoger scoren bij cognitietesten dan de controlegroep, die placebo’s kreeg. Het verschil betrof gemiddeld zeven punten op een schaal van zeventig (The Lancet, 19 juli 2008). Aangezien hooikoorts ontstaat door een overactief afweersysteem dat plots onschuldige stoffen zoals stuifmeel uit de weg wil ruimen, zijn deze resultaten in overeenstemming met het idee dat ontstekingen een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer.

Wat overigens niet hetzelfde is als zeggen dat hooikoorts de ziekte van Alzheimer in de hand zou werken. “Het werkingsmechanisme van dimebolin is onduidelijk,” zegt Hol. Het middel onderdrukt allergische reacties, maar werkt ook op allerlei andere hersenreceptoren. “Het is zeer waarschijnlijk dat door dit laatste effect de cognitie van alzheimerpatiënten minder hard achteruitgaat. De werking van dimebolin heeft dan weinig te maken met het onderdrukken van de immuunrespons,” nuanceert Hol.

Interessant genoeg hadden de alzheimerpatiënten ontstekingen in hun lichaam, en niet in hun hersenen.

Maar er zijn ook andere aanwijzingen dat er een verband is tussen de achteruitgang van de hersenen, waarvan immers sprake is bij alzheimer, en ontstekingen in het lichaam. Clive Holmes analyseerde het bloed van 222 mensen met alzheimer en lette hierbij voornamelijk op de aanwezigheid van tumornecrosefactor-alfa (TNFα), een stof die wordt losgelaten door witte bloedcellen tijdens ontstekingen. Holmes nam daarnaast een cognitieve test af bij zijn proefpersonen. Gedurende zes maanden herhaalde hij deze test driemaal.

Wat bleek: mensen met hoge TNFα-niveaus vertoonden een viermaal zo grote cognitieve achteruitgang als de deelnemers zonder TNFα in het bloed. De cognitie van de ‘ontstekingsarme’ patiënten bleek zelfs nagenoeg stabiel. De alzheimerpatiënten die geregeld werden geplaagd door infecties en ongelukken, hadden juist last van een snelle achteruitgang (Neurology, 25 aug 2009). Interessant genoeg vonden de daaruit voortvloeiende ontstekingen zelden plaats in de hersenen, maar juist vooral in de rest van het lichaam.

Microglia

Holmes zegt dat deze resultaten doen denken aan de uitkomst van eerdere experimenten met muizen. Hieruit kwam eveneens naar voren dat ontstekingen, en in het bijzonder hoge concentraties TNFα in het bloed, alzheimer-achtig verval en zelfs de dood versnellen.

Bij muizen ontstaan deze verschijnselen omdat de microglia, cellen verantwoordelijk voor de verwijdering van dode neuronen en de vernietiging van infectieziektes, overgevoelig reageren op TNFα. Holmes speculeert dat de microglia op een zeker punt zelfs zo ijverig reageren dat ze overgaan tot het doden van nog levende hersencellen. Dit kan verklaren hoe ontstekingen bijdragen aan (of zelfs zorgen voor) alzheimer: doordat stoffen die worden losgelaten tijdens ontstekingen de microglia teveel activeren.

Hol: “Het is een interessante gedachte dat niet plaques, maar geactiveerde microglia de dementie veroorzaken. Verder verwacht ik dat ook astrocyten hierin een belangrijke rol in spelen. Deze cellen werden altijd gezien als de ondersteunende cellen in het brein, maar de laatste jaren komen ze steeds meer in de belangstelling.”

Astrocyten zijn stervormig vertakte cellen met korte of lange uitlopers, die tussen de bloedvaten en zenuwcellen in liggen. Ze worden geactiveerd door de microglia en beïnvloeden zeer waarschijnlijk de communicatie tussen de zenuwcellen. Een enkele astrocyt staat namelijk in contact met een miljoen synapsen (dat zijn de neuronale contactpunten waarlangs hersencellen signaalstoffen uitwisselen). Zo kan één astrocyt de functie van een groot aantal zenuwcellen tegelijk beïnvloeden.

Deze ideeën worden gesteund door de ontdekking van drie genvarianten die vaker dan gemiddeld voorkomen bij mensen met alzheimer. Apolipoproteïne E (ApoE) was lange tijd het enige gen dat in verband werd gebracht met de ziekte van Alzheimer, omdat de defecte versie van ApoE ervoor zorgt dat mensen te veel bèta-amyloïde aanmaken. ApoE wordt op zijn beurt voornamelijk door astrocyten gemaakt, en dit ondersteunt weer de hypothese dat de astrocyten bijdragen aan dementie.

Het nieuwe onderzoek bevestigt dat ApoE de meest belangrijke genvariant is bij het voorspellen van de ontvankelijkheid voor alzheimer, maar wijst ook drie nieuwe genetische indicatoren aan: genen met de catalogusnamen CLU, CR1 en PICALM. Om deze drie genen te vinden, doorzochten twee gescheiden van elkaar werkende onderzoeksteams bij duizenden mensen met alzheimer tussen de drie- en vijfhonderdduizend puntmutaties in de genetische code. Het ene team werd geleid door Julie Williams van de Cardiff University in Engeland, het andere team stond onder leiding van Philippe Amouyel, van het Pasteur-instituut in Lille. “Wat ze ontdekten, zal bepalend zijn voor de richting die het alzheimeronderzoek uitgaat”, zegt Williams. Ze meent dat de gevonden genvarianten recht naar het hart van de ziekte voeren.

Neem het CLU-gen. Een normaal functionerend CLU-gen regelt dat de hersenen worden gereinigd van eiwitafval – waaronder ook het eiwit bèta-amyloïde valt, het eiwit van de plaques. Daarnaast is CLU medeverantwoordelijk voor het controleren van afweerreacties, en wel bij het helpen afvoeren van ongewilde cellen, vergiften, opgebruikte eiwitten en andere rommel. Ook genvariant CR1 speelt een rol bij deze opruiming na de afweerreactie. Het is nog niet duidelijk of de bij alzheimerpatiënten aangetroffen genvarianten ervoor zorgen dat de genen CLU en CR1 zich actiever of juist minder actief gaan gedragen. Maar omdat beide genen intiem betrokken zijn bij de controle van het immuunsysteem, past de ontdekking van het verband tussen deze genen en alzheimer goed bij de resultaten van Holmes.

Wat er precies gebeurt, is minder duidelijk. De normale versie van het CR1-gen helpt bij ‘synaptische pruning’. Dat is een heel normaal proces in de hersenen, waarbij eerder gevormde verbindingen tussen zenuwcellen weer ongedaan worden gemaakt, als een vorm van bezuiniging.

Reparatie

Maar bij mensen met een gemuteerde, overactieve vorm van het CR1-gen kan dit proces wel eens op hol slaan en teveel verbindingen vernietigen, speculeren sommigen. Op vergelijkbare wijze kan de defecte versie van het CLU-gen de controle over het immuunsysteem kwijtraken, wat resulteert in aanvallen op de hersencellen, in plaats van de verdediging ervan.

Weer een heel andere mogelijkheid is dat beide genvarianten ervoor zorgen dat het lichaam bloedvaten minder goed kan repareren. Naarmate mensen ouder worden, beschadigen bloedvaten meer en meer, voornamelijk in het brein. De systemen die betrokken zijn bij de reparatie van deze schade komen wellicht niet goed tot hun recht, doordat de aansturing door het CR1- en CLU-gen niet goed verloopt.

En dan is er nog een heel ander verband. Het derde nieuw gevonden ‘alzheimer-gen’ is een variant op een gen genaamd PICALM. Dat gen regisseert het transport van vetten en eiwitten de hersencellen in. De onderzoekers vermoeden dat een defect gen wellicht teveel vet aantrekt, wat de cellen fataal wordt. Alzheimer zou dan in feite een ziekte zijn waarbij cellen aan vetzucht bezwijken.

Zowel de hypothese rond genen als de bloedvaten-hypothese worden gesteund door onderzoek dat afgelopen jaar werd gepubliceerd door Nikos Scarmeas en zijn collega’s van het Columbia University Medical Center in New York. Zij zagen dat het risico op alzheimer een derde minder is bij proefpersonen die lichamelijk actief zijn. Mensen die hun dieet aanvullen met fruit en groenten verlagen hun risico met wel 40 procent. En zij die zowel volop fruit eten als sporten, verlagen de kans op alzheimer met 60 procent (Journal of the American Medical Association, 11 feb 2009). En er is meer. In januari legde onderzoek van Deborah Gustafson, verbonden aan de universiteit van Gothenburg in Zweden, een verband tussen obesitas en een verhoogd risico op alzheimer.

Cholesterol

Williams is van mening dat het tijd wordt om minder nadruk op de plaques te leggen. “We moeten de afweerreactie, de ontstekingen, en het loslaten van vetten en cholesterol aan de basis plaatsen van toekomstig onderzoek”, zegt ze. John Hardy, pionier van de plaquehypothese aan University College London, is nog niet overtuigd: hij verwacht dat de plaque-hypothese uiteindelijk nog medicijnen zal opleveren die wél werken. Toch vindt ook hij zo zoetjesaan dat het voorkomen van schade aan bloedvaten onderzocht moet worden.

“Ik denk dat je je op beide moet richten”, meent Hol. “Een paar genetische varianten staan in verband met plaquevorming. Dat moet je niet negeren.” Het zou zomaar eens kunnen dat de ziekte van Alzheimer bij nadere bestudering uiteen blijkt te vallen in een aantal verwante, maar verschillende aandoeningen. Of de ziekte is een meerkoppig monster, dat op meerdere, met elkaar verweven manieren tegelijk het lichaam aanvalt: “Een plaque gaat samen met een ontstekingsreactie in de hersenen, aangezien er reactieve microglia en astrocyten worden aangetroffen”, zegt Hol. “De astrocyten zijn weer belangrijk voor een goede bloed-hersenbarrière. Die processen lijken dus hand in hand te gaan.”

Holmes wijst intussen op bestaande medicijnen tegen reumatoïde artritis (een ontsteking in de gewrichten), die TNF neutraliseren en daarom wellicht het proberen waard zijn. Een van die medicijnen, etanercept, heeft misschien onverhoopt al mensen met alzheimer geholpen. Een onderzoek daarnaar werd vorig jaar gepubliceerd, maar veel wetenschappers verwierpen de conclusies. Misschien wordt het tijd om dat oordeel te heroverwegen.

 

Naar: New look at Alzheimer’s could revolutionise treatment
Inflammation and worn-out blood vessels rather than plaques may be behind Alzheimer’s
Andy Coghlan, NewScientist issue 2725, 09 September 2009